国内膜微滤技术应用于中成药制备的研究
膜分离技术因其高效、节能等优势，正日益在中药制剂中得到应用。特别是膜微滤，在中药制备中的应用与研究，正受到国内膜分离和中药研究领域科技工作者的广泛关注，已发表论文20余篇。本文就国内近几年膜微滤在中药制备中的研究与应用作一综述，以促进中药的现代化生产，使之早日走向世界。
1、基本概况
膜微滤（MF）是膜分离技术的重要组成部分，是一种精密过滤技术，主要基于筛分原理，它的孔径范围一般为0.1～75µm，介于常规过滤和超滤之间。从20世纪50年代至今，世界膜微滤技术得到了迅速的发展，应用范围从实验室的微生物检测急剧发展到制药、医疗、航空航天、生物工程、微电子、环境检测、饮料和饮用水深度处理等广阔的领域，全世界MF膜的销量，一直居于领先地位。我国微滤膜的研究始于20世纪70年代初，目前已在工业纯水、超滤水的终端过滤、矿泉水、纯净水的除菌过滤、大输液用水的过滤和家用净水器等领域得到了广泛的应用，已初步形成我国自己的微滤产业。
中药是我国的传统医学，由于中药的成分非常复杂，含有大量的鞣质、蛋白、淀粉、树脂等无药效的大分子。而现在中药的生产大多为传统工艺，如水醇法、改良明胶法等，生产成本高生产周期长，易降低药效，杂质含量高，澄清度低，稳定性差。膜微滤能有效地去除比膜孔大的微粒子和微生物，而且在分离时不受热、具有能耗低、无二次污染、分离效率高等特点，在中药工业中既可用于中药液体制剂的澄清，又可用于中药的精制。随着膜微滤在中药制备中的应用与研究，必将推动中药工业现代化的进程。
2、应用与研究近况
2.1 中药液澄清
赵宜江采用南京化工大学膜科学技术研究所研制的陶瓷微滤膜，研究开发澄清中药提取液的陶瓷膜错流过滤技术，通过对江苏省中医药研究所提供的复方提取液进行澄清处理，考察了澄清效果；研究了操作压差、流速等条件对膜通量的影响；对膜污染机理进行了初步分析，取得了良好的效果。研究表明，采用陶瓷微滤膜进行中药提取液的澄清是极有前途的新技术。为中成药工业的技术革新提供了一条新的、可行的途径。采用陶瓷微滤膜错流过滤技术澄清中药水提液，不仅显示了技术上的可行性，也显示了技术上的优越性。其优点在于：适用范围广，使用寿命长；微粒、亚微粒及悬浮杂质等去除彻底，渗透液质量好；膜再生方便且可蒸汽原位消毒。澄清后的药液可直接超滤处理，由此可开发出中成药制备的膜分离工艺；无需超滤处理的口服药液经澄清后便可直接灌装为成品口服液。
敖自华等采用南京化工大学膜科学技术研究所研制的陶瓷膜，开发了银杏水解液的陶瓷微滤膜错流过滤技术，通过对膜处理前后的物料特性进行比较，发现陶瓷微滤可用于银杏水解液处理工艺，为其工业化应用提供了新途径。
高红宇等用无机陶瓷微滤膜对苦参水提液进行微滤澄清研究，对水提液微滤前后在性状、固形物、指标成分等方面进行对比分析，苦参水提液微滤前均为深黄色的浑浊液体。微滤后成为颜色变浅的澄清透明液体，苦参水提液固形物去除率为39.50%，氧化苦参碱和苦参总黄酮的保留率分别为79.72%和77.23%。与70%醇沉技术比较，微滤的澄清除杂效果与醇沉法基本相近，有效成分的保留率优于醇沉法。
2.2与水醇法比较及复合法药液澄清
膜微滤技术与其它技术集成联用，可充分发挥各自的优势，是近年中药制备中膜微滤技术研究开发的一个重要方向。
尽管乙醇沉淀法具有澄清药液、减少服用量等优点，但也存在许多不足之处，如对除去成分选择性差，致使中药总固体物及有效成分损失严重，尤其是一些对免疫功能有重要调节作用的多糖类成分几乎损失殆尽，影响了临床疗效；乙醇损耗量大，生产成本较高；工艺周期长，不便于连续化生产；成品稳定性差。为解决上述问题，崔元路等建立了吸附澄清-高速离心-微滤法，采用内压式中空纤维微滤器：聚偏氟乙烯膜，孔径0.15µm，水通量0.5m3/h，额定工作压力0.20Mpa（天津纺织工学院），实现了中药口服液的连续无醇化生产。他们以菖蒲益智口服液（由人参、菖蒲、远志、茯苓等8种中药配伍而成）为例，采用吸附澄清-高速离心-微滤法工艺生产，并与醇沉法和只采用吸附澄清法的工艺进行比较，探讨了工艺的可行性。结果表明，吸附澄清-高速离心-微滤法工艺生产的菖蒲益智口服液中人参皂苷Rg1含量高于醇沉工艺和吸附澄清工艺；总多糖含量比醇沉工艺高出4倍多，吸附澄清-高速离心-微滤法工艺省略了醇沉、回收乙醇、冷藏静置、高温灭菌等步聚，生产周期比醇沉法工艺和吸附澄清法工艺大大缩短，可以连续化生产，避免了反复加热、冷却药液对有效成分和制剂稳定性的破坏。
高红宁等用陶瓷微滤膜装置（南京化工大学膜科学技术研究所，膜材料AI2O3孔径0.2µm，膜面积为0.4m2），研究微滤和大孔吸附树脂联用精制苦参水提液中总黄酮，并与醇沉和大孔吸附树脂联用作比较。结果表明，微滤-大孔吸附树脂法处理的苦参水提液中总黄酮的吸附率及除杂效果优于醇沉-大孔吸附树脂法，而且操作简单，周期短，可以有效地除去杂质，选择性地保留有效成分，是中药精制的新方法。
金万勤等采用AI2O3陶瓷微滤膜澄清枳实、苦参水提液，并以有效成分的得率及固形物的含量与醇沉法作对比研究。研究表明，微滤的澄清除杂效果和有效成分的保留率与醇沉法基本相近，但微滤操作简单，膜的清洗方便，常温下进行，生产周期短。省去了大量乙醇试剂及浓缩蒸发过程。微滤法可替代传统的醇沉法澄清枳实水煎液。另一方面，与有机高分子膜相比，由于无机陶瓷膜具有耐高温、耐酸碱及有机溶剂，采用陶瓷膜对中药水煎液进行澄清处理时，煎煮液无需冷却可直接过滤，减少了生产环节。
2.3中药精制
目前中药的精制多以成分间极性差异（溶剂沉淀或萃取、吸附分离等）为基本原理分离杂质，存在较多不足。膜分离方法则以成分间分子量差异为分离原理，其在中药精制中的应用，目前主要是针对口服液或注射液，以滤除细菌、微粒、大分子杂质（胶质、鞣质、蛋白质、多糖）等，或脱色为主，这方面的应用，可望取代水醇法。郭立玮等用陶瓷膜分离仪（孔径0.25µm，南京化工大学膜科学研究所研制），进行了水醇法与膜分离法精制山茱萸中药制剂的比较。他们以复方山茱萸制剂，抗厥注射液和单味山茱萸煎剂为例，比较研究不同浓度水醇法与不同孔径微滤膜分离澄清中药制剂对其所含成分的影响。得到（1）膜分离澄清技术可用于单味药材的水煎液，也可用于中药复方制剂，单、复方中山茱萸有效成分马钱素保留情况相似；（2）从药液去杂质程度（固形物减少量）来分析，无机陶瓷微滤膜（0.25µm）处理药液，其澄清效果相当于40%醇浓度处理；（3）膜分离方法对中药药液中的糖类杂质（多糖、糖蛋白等）的去除比醇沉法更有效等有意义的结论。
刘陶世，金万勤等研究了无机陶瓷膜微滤技术精制部分单味中药及复方水提液。对无机陶瓷膜微滤技术精制中药水提液的效果进行初步评价。用孔径为0.2µm的无机陶瓷膜对部分常用单味中药和复方的水提液进行微滤，对水提液微滤前后在性状、总固体、指标成分等方面的变化进行对比分析。表明：中药水提液微滤前均为浑浊液体，微滤后成为颜色变浅的澄明液体，其总固体去除率为15%～38%，总固体中有效成分含量提高率为2%～30%。无机陶瓷膜微滤技术对单味中药及复方水提液具有很好的精制效果，可减少服用量，提高有效成分含量。
刘陶世，郭立玮等用孔径为0.2µm的无机陶瓷膜对甘草、生地黄、当归、黄连、桔梗、大黄等7种根及根茎类常用中药的水提液进行微滤。对水提液微滤前后性状、总固体、指标成分等的变化进行对比分析。对无机陶瓷膜微滤技术精制根及根茎类中药水提液的效果进行初步评价研究。结果表明，中药水提液微滤前均为浑浊液体，微滤后成为颜色变浅的澄明液体，其总固体去除率为15%～38%，有效成分损失率一般小于总固体去除率。无机陶瓷膜微滤技术对根及根茎类中药水提液具有较好的澄清除杂效果。虽然微滤法、乙醇沉淀法和高速离心法均能使中药水提液澄清，但无机陶瓷膜微滤法工艺简单，生产周期短，成本低，可不经降温直接微滤煎煮后经滤布粗滤的中药提取液。
刘陶世，郭立玮等还用孔径为0.2µm的无机陶瓷膜对麻杏石甘汤和热毒净颗粒的水提液进行微滤，对水提液微滤前后在性状、总固体、指标成分等方面的变化进行对比分析。对无机陶瓷膜微滤技术精制中药复方水提液的效果进行初步评价研究。研究表明，无机陶瓷膜微滤技术对麻杏石甘汤、热毒净颗粒水提液具有很好的澄清除杂效果。两方水提液微滤前均为浑浊液体，微滤后成为颜色变浅的澄明液体，麻杏石甘汤总固体去除率为16.12%，麻黄碱和苦杏仁甙的损失率分别为20.11%和18.16%（70%醇沉时总固体去除率为39.42%，麻黄碱和苦杏仁甙的损失率分别为41.25%和21.39%）。与70%醇沉精制工艺比较，麻黄石甘汤微滤工艺虽然总固体去除率低，但有效成分损失较少。热毒净颗粒总固体去除率为27.58%，绿原酸和大黄酸的损失率分别为18.28%和22.86%（70%醇沉时总固体去除率为37.33%，绿原酸和大黄酸的损失率分别为11.94%和25.12%）。与70%醇沉精制工艺比较，微滤工艺总固体去除率低，大黄酸损失少，但绿原酸损失大。此外，无机陶瓷膜微滤工艺对同一复方中各有效成分的损失率基本相同，而醇沉工艺因为各有效成分在一定浓度乙醇中溶解性不同而使损失率有很大的区别。
郭立玮等比较陶瓷膜微滤、高速离心和醇沉3种预处理方法对AB-8树脂吸附苦参水提液中总黄酮量及精制效果的影响。考察了陶瓷膜微滤防治树脂毒化、提高中药精制效果的作用。结果表明，陶瓷膜微滤法提高AB-8树脂吸附苦参总黄酮能力强于高速离心法。其精制总黄酮效果优于醇沉法。得到（1）陶瓷膜微滤可有效减轻中药水提液对树脂的毒化作用，提高中药精制效果。（2）采用陶瓷膜微滤作为预处理技术对中药水提取液直接进行澄清处理，可有效地减少水提液中悬浮杂质对树脂的毒化作用，提高单位树脂的吸附容量。（3）陶瓷膜微滤操作简单，单元操作周期短，省去了大量乙醇浓缩蒸发过程，适合于工业化生产。（4）微滤-大孔吸附树脂联用技术可有效地除去杂质，提高精制产物有效（指标）成分含量，是中药精制的新方法等结论。
现代研究表明，降低佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）作用是抗类风湿药物的作用机理之一。詹秀琴，郭立玮等研究了微滤膜分离技术制备的清络通痹颗粒。通过分离，培养3组（治疗组、模型组、阳性组）佐剂性关节炎大鼠膝关节滑膜细胞，检测其培养上清中TNF的生物活性，从细胞分子水平研究微滤膜分离技术对中药复方制剂抗类风湿性关节炎作用的影响。他们采用无机陶瓷膜微滤技术，经临床及体内实验研究表明，以该技术制备的清络通痹颗粒具有抗炎镇痛、减轻临床症状、调节免疫机能、抑制细胞因子异常产生等作用，实验通过体外培养不同组AA大鼠滑膜细胞，检测其分泌TNF的功能，发现清络通痹颗粒具抑制佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞分泌TNF的作用，从而从细胞分子水平研究以植物药为主体的现代中药精制、纯化技术的有效性与可行性，为探索建立可体现“天然复合化学库”的“多靶点作用机理”的中药精制技术提供了新的思路。
陈丹丹等用0.2µm的ZrO2无机陶瓷膜微滤，测定了膜分离前后生地黄、黄芪水提液的pH、浊度、固含物、电导率、ζ电位等指标。结果表明，生地黄pH值在4.55～4.69之间、浊度由膜前的140NTU降至膜后的0.165NTU，而截留液的浊度上升至586NTU，固含物由52.8g·L-1变为渗透液的46.0g·L-1和截留液的54.5g·L-1，电导由1300µs/cm下降至1200µs/cm；黄芪的pH值在5.58～5.98，浊度由膜前的376NTU降至膜后的1.2NTU，而截留液的浊度上升至877NTU，固含物由28.6 g·L-1 变为渗透液的23.5g·L-1和截留液的28.9 g·L-1，电导由1430µs·cm-1下降至1270µs·cm-1。通过考察无机陶瓷膜微滤对中药水提液物理化学性质的影响，探索中药水提液复杂体系在无机陶瓷膜分离过程中的微观表现。得到生地黄、黄芪水提液在膜分离前后的pH、浊度、固含物、电子率及ζ电位等方面表现出不同的特征的结论。
3、结语
近十年膜微滤技术在我国中药领域的应用与研究的热潮已经形成。不仅如此，由于膜分离的优势，其它膜技术，如超滤、反渗透以及纳滤技术等，在中药制备中也早已有研究与应用，随着对医药产品质量要求的不断提高，中药的现代化生产以及降低生产成本等需要，膜技术优势愈来愈明显，将取代传统的低效的技术。
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